Гликопиррония бромид

Фармакологическое действие

Гликопиррония бромид обладает бронходилатирующим и м-холинолитическим действиями.

Фармакодинамика

Гликопиррония бромид — бронходилатирующее средство, м-холиноблокатор. Бронходилатирующий эффект основан на блокировании действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей.

Гликопиррония бромид, являясь м-холиноблокатором, обладает высоким сродством к м-холинорецепторам подтипа M_1–3. При этом гликопиррония бромид обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении M₁ и М₃ подтипа рецепторов, по сравнению с М₂ подтипом рецепторов.

Продолжительность действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации гликопиррония бромида в лёгких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения препарата после ингаляционного применения, по сравнению с внутривенным введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких существенно улучшается лёгочная функция (оценка проводилось с помощью изменения ОФВ₁): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 минут после ингаляции, со значимым повышением ОФВ₁ от исходных показателей в пределах 0,091 л до 0,094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 часов.

По данным клинических исследований отсутствуют свидетельства развития тахифилаксии к бронходилатирующему эффекту препарата на фоне регулярного применения вплоть до 52 недель.

Не наблюдалось изменений частоты сердечных сокращений и продолжительности интервала QTc на фоне применения гликопиррония бромида в дозе 200 мкг у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Фармакокинетика

Абсорбция

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает максимальной плазменной концентрации (C_max) через 5 минут. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения около 40 %. Приблизительно 90 % системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в лёгких и 10 % — на абсорбцию в пищеварительном тракте. Абсолютная биодоступность после перорального применения гликопиррония бромида оценивается в 5 %. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в день) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. Максимальная концентрация гликопиррония бромида в плазме крови в равновесном состоянии (ингаляция 50 мкг 1 раз в день) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приёмом следующей дозы равны 166 и 8 пг/мл соответственно. Экскреция с мочой в равновесном состоянии по сравнению с первым введением позволяет предположить, что системная кумуляция не зависит от дозы в диапазоне доз 25–200 мкг.

Распределение

После внутривенного введения гликопиррония бромида объём распределения в равновесном состоянии составил 83 л и объём распределения в терминальной фазе — 376 л. Кажущийся объём распределения в терминальной фазе после ингаляции составил 7 310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38–41 % при концентрации 1–10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем таковые в равновесном состоянии, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз в день.

Метаболизм

Было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизм действующего вещества в лёгких и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4 % от C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») гликопиррония бромида) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из желудочно-кишечного тракта (после ингаляции) фракции действующего вещества путём пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень. После ингаляции или внутривенного введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5 % введённой дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3 % от дозы. Исследования ингибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не принимал значимое участие в ингибировании изоферментов СYP1А2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, СYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортёров MDR1, MRP2 или MXR и транспортёров ОАТР1B1, ОАТР1В3, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили значимую индукцию гликопиррония бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома P450, а также в отношении UGT1A1 и транспортёров MDR1 и MRP2.

Выведение

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60–70 % от общего плазменного клиренса, 30–40 % выводится другими путями — с желчью или за счёт метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз в день здоровым добровольцам и пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких средний почечный клиренс находился в пределах 17,4–24,4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20 % от принятой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляционного пути введения (33–57 часов), чем после внутривенного введения (6,2 часа) и перорального применения (2,8 часа). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в лёгких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и через 24 часа после ингаляции. У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Клинические исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счёт

экскреции почками. Предполагается, что ухудшение печёночного метаболизма гликопиррония бромида не приведёт к клинически значимому повышению системной экспозиции.

Пациенты с нарушением функции почек

Системная экспозиция гликопиррония бромида зависит от состояния функции почек. Умеренное повышение общей системной экспозиции (AUC) до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени или терминальной стадией заболевания почек. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких и нарушением функции почек лёгкой и средней степени фильтрации СКФ >30 мл/мин/1,73 м 2 ) препарат может применяться в рекомендуемых дозах.

Показания

Поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Гликопиррония бромид/индакатерол

Содержание

Латинское название [ править ]

Фармакологическая группа [ править ]

• Бета-адреномиметики в комбинациях
• м-Холинолитики в комбинациях

Характеристика вещества [ править ]

Комбинированное бронходилатирующее средство (м-холиноблокатор + селективный бета₂-адреномиметик).

Гликопирролат (гликопиррония бромид) — синтетическое соединение четвертичного аммония, действует как конкурентный антагонист мускариновых рецепторов ацетилхолина. Белый порошок; свободно растворим в воде и умеренно растворим в абсолютном спирте. Молекулярная масса 398,33.

Индакатерола малеат, R-энантиомер — селективный агонист бета₂-адренорецепторов. Порошок от белого до слегка сероватого или слегка желтоватого цвета; слабо растворим в этаноле и очень слабо растворим в воде. Молекулярная масса 508,56.

Фармакология [ править ]

Гликопиррония бромид + индакатерол — ингаляционное комбинированное ЛС длительного действия. Входящие в его состав гликопиррония бромид и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект за счет различного механизма действия.

Гликопиррония бромид — это ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с ХОБЛ. Механизм его действия основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (м_1–5). Известно, что только подтипы м_1–3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении м₁— и м₃-подтипов рецепторов, по сравнению с м₂-подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции ЛС, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч. Продолжительность действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации ЛС в легких, что подтверждается более длительным T_1/2 ЛС после ингаляционного применения по сравнению с в/в введением.

Индакатерол является селективным бета₂-адреномиметиком ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном приеме). Фармакологическое действие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3′,5′-АМФ (циклический аденозинмонофосфат). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета₂-адренорецепторов; его стимулирующее действие на бета₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета₁-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета₃-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.

Поскольку плотность м₃-холинорецепторов и бета₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета₂-адреномиметики лучше расслабляют периферические дыхательные пути, в то время как м-холиноблокаторы оказывают более значительный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом комбинация м₃-холиноблокатора и бета₂-адреномиметика способствует оптимальному расширению бронхов на всем протяжении системы нижних дыхательных путей человека.

Эффект комбинации гликопиррония бромид/индакатерол наступает уже через 5 мин после ингаляции и сохраняется на постоянном уровне на протяжении 24 ч, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26-й нед терапии объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) повышается в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с пациентами, получавшими отдельно гликопиррония бромид, индакатерол или тиотропия бромид. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 и 380 мл (р Применение [ править ]

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Гликопиррония бромид/индакатерол: Противопоказания [ править ]

Повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду и индакатеролу; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Применение при беременности и кормлении грудью [ править ]

В связи с отсутствием клинических данных по применению комбинации гликопиррония бромид/индакатерол у беременных женщин, ЛС может применяться во время беременности, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение комбинации гликопиррония бромид/индакатерол у кормящих грудью женщин допускается, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Гликопиррония бромид/индакатерол: Побочные действия [ править ]

Нежелательные явления (НЯ) при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол характеризуется симптомами, типичными для м-холиноблокаторов и бета₂— адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НЯ, связанных с данным ЛС (которые отмечались как минимум у 3% пациентов, принимавших комбинацию гликопиррония бромид/индакатерол, и частота которых была выше, чем на фоне применения плацебо), относится кашель и боль в ротоглотке (включая першение в горле).

Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол в ходе регистрационных клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 мес), препарат применялся 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. НЯ распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Взаимодействие [ править ]

При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония бромида и индакатерола в равновесных условиях фармакокинетические свойства обоих ЛС не менялись.

Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромид/индакатерол с другими ЛС не проводили. Информация по потенциальным взаимодействиям комбинации гликопиррония бромид/индакатерол основана на данных по возможным взаимодействиям каждого из его компонентов.

Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопиррония бромидом

Исследования in vitro показали, что гликопиррония бромид, вероятно, не влияет на метаболизм других ЛС. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям AUC препарата. Метаболические превращения, протекающие с участием различных ферментов, в выведении гликопиррония бромида существенной роли не играют.

Циметидин или другие ингибиторы транспортеров катионов

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимое взаимодействие при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.

Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромид/индакатерол с другими ЛС, содержащими м-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с ЛС, содержащими м-холиноблокаторы длительного действия.

Существует вероятность аддитивного взаимодействия при одновременном использовании антихолинергических ЛС. Поэтому следует избегать совместного применения комбинации индакатерол/гликопирролат с другими антихолинергическими ЛС, т.к. это может привести к усилению антихолинергических побочных эффектов.

Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом

Антагонисты бета-адренорецепторов и комбинация индакатерол/гликопирролат могут влиять на действие друг друга при одновременном применении. Бета-адреноблокаторы не только блокируют терапевтический эффект бета-агонистов, но могут привести к выраженному бронхоспазму у пациентов с ХОБЛ. Поэтому пациентам при лечении ХОБЛ обычно не следует применять бета-адреноблокаторы. Тем не менее, при определенных обстоятельствах, например в качестве профилактики после инфаркта миокарда, при отсутствии приемлемых альтернатив к использованию бета-адреноблокаторов у пациентов с ХОБЛ могут быть рассмотрены кардиоселективные бета-адреноблокаторы, хотя они должны применяться с осторожностью.

При необходимости применения обоих классов ЛС предпочтительно использовать селективные бета-адреноблокаторы, однако применять их необходимо с осторожностью.

ЛС, удлиняющие интервал QT

Как и при применении других бета₂-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие ЛС, способные удлинять интервал QT, т.к. они могут усиливать их эффект на длину интервала QT. При применении ЛС, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений. Не рекомендуется одновременный прием с ЛС, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия.

Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета₂-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-gp

Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-gp, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4–2-кратному повышению AUC и 1,5-кратному повышению С_mах. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1,4–1,6 раза и С_mах в 1,2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2- и 1,4-кратное повышение AUC и С_mах соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-gp) отмечалось увеличение AUC в 1,6–1,8 раза, однако С_mах оставалась неизменной. Данное повышение AUC вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности.

При применении индакатерола с другими ЛC лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с ЛС на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при AUC, достигаемой при назначении терапевтических доз.

Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для метаболического взаимодействия с ЛС (путем ингибирования или индуцирования ферментов цитохрома P450 или индукции UGT1A1) при уровнях системной экспозиции, достигаемых в клинической практике. Исследования in vitro показывают, что in vivo индакатерол вряд ли будет существенно ингибировать транспортные белки, такие как P-gp, MRP2, BCRP, OCT1 и OCT2, MATE1 и MATE2K и индакатерол имеет незначительный потенциал для индукции P-gp или MRP2.

При необходимости применения дополнительных адренергических ЛС при любом пути введения следует использовать их с осторожностью, т.к. симпатические эффекты индакатерола — компонента комбинации индакатерол/гликопирролат — могут усиливаться.

Изменения на ЭКГ и/или гипокалиемия, которые могут возникнуть в результате применения некалийсберегающих диуретиков (например петлевые или тиазидные) могут резко усугубляться бета-агонистами, такими как индакатерол — компонент комбинации индакатерол/гликопирролат — особенно если рекомендуемая доза бета-агониста превышена. Хотя клиническое значение этих эффектов неизвестно, рекомендуется проявлять осторожность при совместном применении комбинации индакатерол/гликопирролат с некалийсберегающими диуретиками.

Гликопиррония бромид/индакатерол: Способ применения и дозы [ править ]

Ингаляционно. Рекомендуемая доза комбинации гликопиррония бромид/индакатерол составляет 50+110 мкг (1 капс.) 1 раз в сутки. Ингаляцию проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время.

Меры предосторожности [ править ]

Комбинация гликопиррония бромид/индакатерол не рекомендована для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Комбинация гликопиррония бромид/индакатерол предназначена для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении ЛС пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола, компонентов комбинации гликопиррония бромид/индакатерол, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

В связи с отсутствием данных по применению комбинации гликопиррония бромид/индакатерол у больных с бронхиальной астмой, ЛС не следует использовать для лечения бронхиальной астмы.

При применении бета₂-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных НЯ, связанных с бронхиальной астмой, в т.ч. летального исхода.

Обострение заболевания и острые эпизоды

Не следует начинать применение комбинации индакатерол/гликопирролат у больных с острым ухудшением ХОБЛ или потенциально опасными для жизни приступами. Комбинация индакатерол + гликопирролат не была изучена у больных с обострением ХОБЛ и не предназначена для применения в этой ситуации.

В клинических исследованиях при применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако при применении других ингаляционных ЛС отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющего угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма применение комбинации гликопиррония бромид/индакатерол должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

В связи с отсутствием данных о применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол у пациентов с закрытоугольной глаукомой этим пациентам следует соблюдать осторожность.

Заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи

В связи с отсутствием данных о применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, следует соблюдать осторожность у этой группы пациентов.

Влияние бета₂-адреномиметиков на ССС

Бета₂-адренорецепторы представлены главным образом в гладкой мускулатуре бронхов, а сердце человека содержит преимущественно бета₁-адренорецепторы. Однако на долю бета₂-адренорецепторов в сердце человека приходится от 10 до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют бета₂-адренорецепторы в сердце, однако их присутствие в сердце позволяет предположить, что даже высокоселективные бета₂-адреномиметики могут оказывать влияние на сердце. Бета₂-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на ССС, в т.ч. увеличение ЧСС, повышение АД. В случае возникновения НЯ при применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол может потребоваться прекращение терапии. Кроме того, при применении бета₂-адреномиметиков могут отмечаться следующие ЭКГ-изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении ЛС в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

У некоторых пациентов при применении бета₂-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны ССС. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении ЛС в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.

При ингаляции высоких доз бета₂-адреномиметиков возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови. При применении у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших ЛС (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемии, 4,1%, по сравнению с группой плацебо, 2,3%. Эффективность и безопасность применения у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Условия хранения [ править ]

Торговые наименования [ править ]

Ультибро Бризхалер: капсулы с порошком для ингаляций 50 мкг+110 мкг; Novartis Pharma (Швейцария)