Местная терапия дистальных форм язвенного колита
Дистальный язвенный колит — понятие, включающее в себя 3 основные формы заболевания: проктит — воспалительный процесс протяженностью до 20 см от края ануса, проктосигмоидит (от 20 до 40 см) и левосторонний колит (40-80 см). Они составляют в сумме 60-70% всех случаев неспецифического язвенного колита, имеют важные особенности патогенеза, клиники и лечения, отличающие их от тотального поражения толстой кишки. Эти различия обусловлены неодинаковой функциональной активностью правой и левой половины ободочной кишки, особенностями моторики, всасывания и метаболизма в кишечной стенке.
Естественное течение тотального колита со временем становится более благоприятным. Тяжесть атак и частота обострении снижаются, нередко процесс регрессирует, ограничиваясь прямой и сигмовидной кишкой. При дистальном колите наблюдается обратное. Первоначальная резистентность правой половины ободочной кишки к воспалению утрачивается, и у 54% больных отмечается распространение патологического процесса в проксимальном направлении. При длительности наблюдения свыше 12 лет проктит трансформируется в левосторонний колит в 11,9% случаев и в панколит в 34%, а левостороннее поражение прогрессирует в тотальное у 70,4% больных [1]. В другой публикации, прослеживающей эволюцию язвенного проктита у 341 пациента, указывается на кумулятивный показатель распространения за 5 лет — 24%, спустя 10 лет — 64% [2]. Риск прогрессирования выше у больных с частыми обострениями, некурящих и нуждающихся в терапии системными стероидами. Рефрактерность заболевания служит независимым прогностическим фактором.
Дистальный язвенный колит протекает обычно без системных осложнений и не сопровождается повышенным онкогенным риском, хотя интенсивность воспалительной реакции более значительная [3]. Он характеризуется большим количеством клеточных элементов в собственной пластинке слизистой, преобладанием лимфоидных и мононуклеарных клеток, чаще имеет непрерывное, торпидное течение, что объясняют дефицитом короткоцепочечных жирных кислот. Утилизация субстратов варьирует в различных сегментах тонкой и толстой кишки, оказывая влияние на резистентность и способность восстанавливаться после повреждения. Несмотря на то что короткоцепочечные жирные кислоты являются первичными субстратами для образования энергии в колоноцитах на всем протяжении толстой кишки, ее правые отделы способны дополнительно усваивать глутамин и глюкозу для поддержания окислительного метаболизма клеток [4].
На клинические проявления болезни влияют желудочно-кишечная двигательная активность и аноректальная физиология. У больных дистальным колитом возникает стаз кишечного содержимого в вышележащих отделах [5] с быстрой эвакуацией содержимого из зоны активного воспаления, постоянной травматизацией слизистой плотным оформленным калом. В результате задержки калового стула на первый план в клинической картине выходят ложные позывы со слизью и кровью. Императивные позывы могут сопровождаться анальным недержанием.
Доступность зоны воспаления для ректально вводимых лекарственных препаратов, создаваемая ими высокая концентрация в кишечной стенке и низкая в системном кровотоке служат предпосылкой для преимущественно местной терапии дистального язвенного колита. Клинический эффект при ректальном способе введения лекарственных препаратов почти всегда выше, чем при оральном приеме [6]. Манипулируя объемом и скоростью введения, используя различные лекарственные формы, можно обеспечить доставку препарата в нужный сегмент толстой кишки. Жидкая клизма достигает селезеночного изгиба, а при объеме свыше 100 мл продвигается и далее в проксимальном направлении 9. Пена распределяется в прямой и сигмовидной кишке [10, 11], а свеча — только в прямой кишке [12].
После введения клизмы в прямую кишку инициируется рефлекс сокращения кишечной стенки с сопутствующей релаксацией внутреннего сфинктера. Сокращение воздействует на содержимое в диаметрально противоположных направлениях. Если сумма приложенных векторных сил направлена кнаружи из-за проксимального спазма или выраженной релаксации внутреннего сфинктера, клизма больным не удерживается. При отсутствии спазма клизма распространяется выше в сигмовидную и нисходящую кишку. На распространение влияют не только объем, но и положение тела [13]. При нарушенном анальном держании используют вначале свечи, гель или пену и лишь затем во всевозрастающем объеме жидкие клизмы. Лекарственные препараты можно ввести капельно в течение 20-30 мин в небольшом количестве жидкости и увеличивать его по мере стихания активности воспалительного процесса.
Для местного лечения неспецифического язвенного колита предложено много лекарственных препаратов. Некоторые из них прошли проверку временем, их эффективность многократно подтверждена двойными слепыми рандомизированными клиническими испытаниями. Другие преодолели этап пилотируемых исследований, и им дается предварительная клиническая оценка. Все лекарственные препараты можно разделить на 2 группы: базисные противовоспалительные средства для индукции и поддержания ремиссии, а также вспомогательные средства (табл. 1). В группе базисных средств рассматриваются лекарственные препараты, действующие на «проксимальные» медиаторы иммуновоспалительного каскада (глюкокортикоиды) и на множественные «дистальные» медиаторы (аминосалицилаты). Вспомогательная, или адъювантная, терапия включает циклоспорин, ингибиторы лейкотриена В4, анестетики, стабилизаторы тучных клеток, иммуноглобулины, репаранты, протекторы, антибактериальные препараты, антиоксиданты и никотин. Остановимся на характеристике каждой из перечисленных групп.
Глюкокортикоиды
Применение жидких клизм глюкокортикоидов (ГК) впервые предложено еще в 1956 г. [14], а их подтвержденная способность при контакте с воспаленной слизистой уменьшать воспалительную реакцию сделала эту терапию популярной. Тот факт, что плохо всасываемые ГК столь же эффективны, как и адсорбируемые, служит доказательством непосредственного воздействия на слизистую оболочку. Убеждает в этом и клинический опыт — небольшие клизмы ГК обеспечивают регрессию воспаления в дистальных, а не в проксимальных отделах толстой кишки.
Действие ГК многообразно и охватывает различные фазы воспаления (табл. 2). Короткие курсы ректально вводимых ГК (преднизолон 20-40 мг/сут, гидрокортизон 100-250 мг/сут и др.) эффективны в лечении дистального язвенного колита любой тяжести, но их не рекомендуется использовать непрерывно для поддержания ремиссии из-за побочных явлений [15]. Хотя ректально вводимые ГК вызывают заметно меньше побочных явлений в сравнении с оральным приемом, их плазменная концентрация была идентичной при равной дозе [16]. В исследованиях других авторов обнаружено заметное снижение всасывания ГК у больных язвенным колитом. Биопригодность гидрокортизона при ректальном введении у больных язвенным колитом была существенно ниже, чем в контроле (16,4+/-14,8% против 30,0+/-15,1%) [17]. Отличалась и максимальная плазменная концентрация — 277+/-215 нмоль/л против 610+/-334 нмоль/л. При использовании пены биопригодность составила 2%, а Cмакс — 35 нг/мл, т.е. всего 5% от значений, полученных при ректальном введении клизмы [18]. Применение гидрокортизона и преднизолона в клизмах в течение 2 нед повышало риск остеопороза и не изменяло биохимические маркеры обмена костной ткани [19]. Таким образом, риск побочных явлений не настолько высок, но и его достаточно, чтобы стремиться использовать «системные» ГК по строгим показаниям [20].
Существенный прогресс был достигнут в лечении ГК в последние годы, когда были разработаны «новые» стероиды. Это синтетические препараты с изменениями в С16 и С17, обладающие высокой рецепторной аффинностью, низкой всасывательной способностью или высоким пресистемным метаболизмом, в меньшей мере ингибирующими гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось [21]. Местно действующие ГК стали альтернативой в лечении рефракторного язвенного колита. К ним относят будесонид, флутиказон, беклометазон пропионат, преднизолон — 21-метосульфобензоат, тиксокортол пиволат [16]. Свойства некоторых местных стероидов в сравнении с традиционными ГК представлены в табл. 3.
Из них наиболее известен будесонид. Впервые примененный в лечении бронхиальной астмы и аллергического ринита препарат представляет собой негалогенизированный ГК, структурно относящийся к 16-альфа-гидроксипреднизолону. Это смесь 2 эпимеров, названных 22 R и 22 S, первый в 3 раза более мощный [21]. Будесонид обладает в 100 раз более высокой местной противовоспалительной активностью по сравнению с гидрокортизоном, в 20 раз более высокой аффинностью к ГК рецепторам, чем преднизолон [25]. В отличие от других местных стероидов с высоким пресистемным метаболизмом будесонид в 100 раз более растворим в воде и жирах, что обеспечивает эффективное прохождение и связывание клетками кишечного эпителия. Около 90% препарата при первом прохождении через печень превращается в метаболиты, лишенные биологической активности [26].
Он метаболизируется в печени цитохромом Р-450 — 3А [27]. Период полураспада вводимого ректально будесонида составляет 2-3 ч.
Имеется серия контролируемых исследований, демонстрирующих эффективность клизм будесонида в сравнении с плацебо, традиционными тероидами и месалазином (5-аминосалициловой кислотой — 5-АСК. В многоцентровом исследовании 65 больных язвенным колитом получали либо клизмы с преднизолоном 31,25 мг, либо будесонид 2 мг в течение 4 нед [29]. Эффект был вдвое выше при лечении будесонидом (52% против 24%), при этом снижения уровня эндогенного кортизола не отмечено. Клизмы будесонида были сопоставимы в индукции ремиссии с метилпреднизолоном [30, 31]. Хотя многие исследователи считают оптимальной дозой 2 мг будесонида [32, 33], дозозависимое исследование клизм преднизолона и будесонида 1, 2 и 4 мг не выявило достоверных различий в эффективности [34]. Отсутствие ингибирования гипофизарно-адреналовой системы рассматривается в качестве наиболее существенной черты местных стероидов [29, 35, 36]. Будесонид в сравнении с 4 г 5-АСК был слабее. Однако изменения эндоскопических и гистологических индексов были сходными [37]. В сравнении с клизмами месалазина в дозе 1 г будесонид имел преимущества [38]. Комбинация местных стероидов и месалазина обеспечивала эффект, превышающий действие каждого препарата в отдельности [39].
Аминосалицилат
Сульфасалазин, впервые примененный Нанной Шварц в 1943 г. у больных язвенным колитом, по существу был первым эффективным лекарственным средством, позволившим не только купировать активность заболевания, но и предупредить его обострения. Как известно, сульфасалазин состоит из 2 компонентов: 5-АСК и сульфапиридина, ковалентно связанных диазосвязью. В толстой кишке он расщепляется бактериальными азоредуктазами [40]. Сульфапиридин всасывается и подвергается печеночному метаболизму (ацетилирование, глюкуронизация, гидроксилирование), экскретируется почками. 5-АСК ацетилируется микроорганизмами, эпителием и ресекретируется в просвет кишки. Ацетилированная 5-АСК, по-видимому, не возвращается в эпителий [41]. При прямом введении 5-АСК в клизме 20-30% общей дозы всасывается и оказывает системное действие, большинство же препарата выделяется с фекалиями [42]. На основании фармакокинетики сульфасалазина можно говорить о его местном действии как в случае орального приема, так и ректального введения. Сульфасалазину присущи все свойства препаратов, несущих молекулу 5-АСК. Аминосалицилаты обладают широким спектром действия и Способны подавлять многие эффекторные механизмы, участвующие в воспалении (табл. 4). Они подавляют высвобождение широкого круга провоспалительных и иммунорегулирующих цитокинов in vitrum. Подобные действия in vivo ограничивают тканевое повреждение, предотвращают дальнейшее развитие иммунного ответа и восстанавливают функции эпителия. Сульфасалазин в дозе 2-4 г/сут пригоден для ректального введения в виде клизм или свечей. Однако его разрушение в прямой кишке «проблематичной» из-за ускоренного транзита и нарушения состава кишечной микрофлоры. В последние годы от ректального применения сульфасалазина практически отказались вследствие недостаточной эффективности, местного раздражающего действия и пачкания белья. После того как в 1977 г. [43] было продемонстрировано, что действующим началом сульфасалазина является 5-АСК, этот препарат стал применяться ректально в чистом виде.
5-АСК — это белый порошок, нерастворимый в воде и окисляющийся на свету. Всасывание при ректальном применении низкое, уровень в сыворотке колеблется от 2 до 4 мкг/мл. Около 10% введенной дозы экскретируется с мочой при активном заболевании и 19% — во время ремиссии [44]. Всасывание может быть искусственно уменьшено кислотным буфером, что иногда полезно при непереносимости 5-АСК [45]. Представляет интерес тот факт, что системный уровень 5-АСК не связан с клинической активностью и плохо коррелирует с тканевой концентрацией.
Уровень 5-АСК в биоптатах оказывается существенно ниже при обострении язвенного колита, чем при спорной активности и в ремиссии. Больные, у которых вскоре должно было развиться обострение, имели низкий уровень 5-АСК в биоптатах и повышенную экскрецию лекарства с мочой [46].
Как показывают экспериментальные исследования, накопление 5-АСК в различных типах клеток толстой кишки существенно отличается. Оно наиболее выражено в эпителии крипт и вдвое ниже в эндотелии и клетках собственной пластинки слизистой, включая иммунные клетки [52].
Местное ректальное лечение 5-АСК имеет преимущества перед оральным приемом препарата. В ходе рандомизированного слепого испытания таблетированного месалазина (2,4 г/сут) и свечей (1,2 г/сут) у 58 больных язвенным проктитом было показано, что клинико-эндоскопический эффект и гистологическое улучшение наступали раньше и были существенно выше при использовании свечей, т.е. местного лечения [53]. Имеются и другие доказательства предпочтительности местного лечения. Была сопоставлена концентрация 5-АСК в биоптатах прямой и нисходящей кишки у 22 больных язвенным колитом, получавших препарат орально (2,4 г/сут) и в комбинации с клизмами 4 г [54]. Спустя 2 нед оценили концентрацию месалазина в слизистой. При комбинированном лечении она была достоверно выше: в прямой кишке 52,1 нг/мг против 0,2 нг/мг (p Запись на прием по телефону:
т. 400-949, с 9 до 21 ч
Прием врача:
Пн-Пт с 17:00 до 21:00
Суббота с 9:00 до 14:00
Язвенный колит неспецифический
Симптомы и течение:
Превалирует триада жалоб: понос, выделение крови с каловыми массами, боли в животе. Реже в каловых массах примесь гноя. Нарушено общее самочувствие: снижение аппетита, апатия, похудание, температура повышается до 37,5-40.С. Заболевание может протекать очень тяжело, сопровождаясь кровотечением из язв, прободением стенки кишки, перитонитом, полипозом, опухолями, сепсисом, дистрофией внутренних органов. Течение заболевания многолетнее, требует постоянной поддерживающей терапии.
Ректоромано- и колоноскопии выявляют отек, покраснение и кровоточивость слизистой прямой кишки и других отделов толстой кишки, язвы и псевдополипы. Биопсия слизистой подтверждает диагноз. При ирригоскопии в далеко зашедших случаях толстая кишка выглядит как «водопроводная труба». В анализах крови — повышение количества лейкоцитов, понижение гемоглобина (анемия), ускорение СОЭ.
В период обострения соблюдать, постельный режим, назначается диета, в нее входят фрукты и овощи, протертые слизистые супы, крупяные каши на воде, отварное мясо (фарш, паровые котлеты, фрикадельки), отварная рыба. Исключают цельное молоко, его продукты. Медикаментозное лечение начинают с группы препаратов сульфасалазина и салазопиридазина. С постепенной отменой через месяц, длительность курса лечения 3-4 месяца. Клизмы с гидрокортизоном (125 мг -250 мл теплой воды 1-2 раза в сутки), можно микроклизмы с преднизолоном (30-60 мг на 50 мл теплой воды) или свечи с преднизолоном (5-10 мг на свечу). Вяжущие: висмут с танальбином по 0,5 гр (3 раза в день), белая глина (1-2 ч. ложки 3 раза в день). Витамины группы В, растворы глюкозы, солей, белковые препараты вводят и инъекциях и капельницах.
При неэффективности медикаментозных средств, образовании кишечной непроходимости, прободении стенки кишки, перерождении в рак необходимо хирургическое вмешательство. Лечение обострения только в условиях стационара.
Поскольку причины, вызывающие неспецифический язвенный колит, до конца не выяснены, задачи терапии данного заболевания — это снижение интенсивности воспалительного процесса, стихание клинической симптоматики и профилактика обострений и осложнений.
При своевременном правильном лечении и строгом следовании рекомендациям врача, возможно добиться стойкой ремиссии и улучшения качества жизни пациента.
Лечение язвенного колита производят терапевтическими и хирургическими методами в зависимости от течения заболевания и состояния больного.
Одним из немаловажных элементов симптоматической терапии неспецифического язвенного колита является диетическое питание.
При тяжелом течении заболевания в разгар клинических проявлений проктолог может порекомендовать полный отказ от приема пищи, ограничившись употреблением воды. Чаще всего больные при обострении теряют аппетит и переносят запрет довольно легко. В случае необходимости назначается парентеральное питание. Иногда больных переводят на парентеральное питание с целью более быстрого облегчения состояния при тяжело протекающем колите.
Прием пищи возобновляют сразу после того, как аппетит восстанавливается.
Рекомендации по диете при язвенном колите направлены на прекращение диареи и снижение раздражение компонентами пищи слизистой оболочки кишечника. Из пищевого рациона удаляются продукты, содержащие пищевые волокна, клетчатку, острые, кислые блюда, алкогольные напитки, грубая пища.
Кроме того, пациентам, страдающим хроническими воспалениями кишечника, рекомендовано повышение содержания в рационе белка (из расчета 1,5-2 грамма на килограмм тела в сутки).
Медикаментозная терапия неспецифического язвенного колита включает противовоспалительные средства, иммунодепрессанты (азатиоприн, метотрексат, циклоспорин, меркаптопурин) и антицитокины (инфликсимаб). Помимо этого, назначаются симптоматические средства: противодиарейные, обезболивающие, препараты железа при имеющих место признаках анемии.
В качестве противовоспалительных препаратов при данной патологии применяют нестероидные противовоспалительные средства — производные 5-аминосалициловой кислоты (сульфасалазин, месалазин) и кортикостероидные гормональные препараты. Кортикостероидные препараты применяют в период выраженного обострения в случае тяжелого и среднетяжелого течения (либо при неэффективности 5-аминосалицилатов) и не назначают более чем на несколько месяцев. Детям кортикостероидные гормоны назначают с особой осторожностью. Противовоспалительная гормонотерапия может вызвать ряд тяжелых побочных эффектов: артериальную гипертензию, глюкоземию, остеопороз и др.
Из физиотерапевтических методов лечения при язвенном колите может применяться диадинамотерапия, СМТ, интерференцтерапия и др.
Показаниями к хирургическому лечению является неэффективность диеты и консервативной терапии, развитие осложнений (массированного кровотечения, перфорации стенки кишки, при подозрение на возникновение злокачественного новообразования и т.д.).
Резекция толстого кишечника с последующим созданием илеоректального анастомоза (соединения свободного конца подвздошной кишки с анальным каналом) является наиболее распространенной хирургической методикой лечения неспецифического язвенного колита. В некоторых случаях удалению подвергается ограниченный в пределах здоровых тканей участок пораженного кишечника (сегментарная резекция).
Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта, не может служить заменой личного обращения к специалисту. Информация не должна использоваться для самолечения и приведена только для ознакомления.